Nguyễn Hồng Nhị sinh ngày 22-12-1936, tại Hoài Sơn, Hoài Nhơn, Bình Định. Chưa đầy 18 tuổi, anh thanh niên nông dân xung phong nhập ngũ, được biên chế vào Phòng Tham mưu Khu 5.
Năm 1954 tập kết ra Bắc, huấn luyện tại Nghệ An, sau đó đơn vị anh tham gia tiễu phỉ Vàng Pao ở Lào. Năm 1960, anh được chọn về học tại Trường Sĩ quan Lục quân. Trong đợt khám tuyển phi công năm 1961, anh trúng tuyển và được cử sang học lái máy bay phản lực MiG-17 ở Kursopskaia, Liên Xô. Năm 1965 tốt nghiệp bay MiG-17, về nước anh được biên chế về Trung đoàn Không quân 921.
Năm 1965, Liên Xô thông báo sẽ viện trợ cho Việt Nam một phi đội máy bay MiG-21. Đây là loại máy bay có tính năng tốt hơn MiG-17, trang bị bị hỏa lực mạnh hơn, mang được tên lửa và có trần bay, tốc độ bay hơn hẳn MiG-17.
Để làm chủ loại máy bay mới, 16 phi công đã tốt nghiệp bay MiG-17 ở Kursopskaia được cử sang Liên Xô học chuyển loại máy bay MiG-21. Đây là Khóa đầu tiên của Không quân nhân dân Việt Nam chuyển loại MiG-21, do phi công Nguyễn Hồng Nhị làm trưởng đoàn.
Cuối tháng 4-1965 các anh có mặt tại Trường Không quân Serov.A.K Krasnodar. Sau 3 tháng ôn lại lý thuyết và bay đề cao trên loại máy bay MiG-17, tháng 8-1965 các anh bắt đầu chuyển sang học lý thuyết và bay thực hành trên loại máy bay MiG-21. Có 4 phi công chuyển loại không thành công trên loại máy bay MiG-21 nên quay trở lại với MiG-17.
Được sự giúp đỡ tận tình của các thầy giáo, ngày 20-11-1965 nhà trường trao bằng phi công MiG-21 và làm lễ tốt nghiệp cho 12 phi công MiG-21 đầu tiên của Không quân nhân dân Việt Nam.
Ngày 25-1-1966, Không quân nhân dân Việt Nam lần đầu tiên sử dụng MiG-21 trực ban sẵn sàng chiến đấu. Đây cũng là ngày mà phi công Nguyễn Hồng Nhị ghi nhớ suốt cuộc đời của ông: Phi công đầu tiên của Không quân nhân dân Việt Nam được vinh dự trực ban chiến đấu trên loại máy bay MiG-21 PFL số hiệu 04.
Để chuẩn bị kỹ lưỡng cho MiG-21 xuất kích chiến đấu sau này, Quân chủng có chủ trương để MiG-21 đánh thử vài trận, đối tượng là máy bay không người lái hoặc máy bay cường kích mang bom, vừa đánh vừa rút kinh nghiệm.
Thời cơ thuận lợi đã đến, ngày 4-3-1966, buổi sáng trời nhiều mây, mây thấp; trưa và chiều trời quang mây, Sở chỉ huy phán đoán địch sẽ cho máy bay không người lái vào trinh sát miền Bắc. Trực chỉ huy Quân chủng là Phó tư lệnh Nguyễn Văn Tiên; Kíp trực dẫn đường tại Sở chỉ huy gồm: Nguyễn Văn Chuyên, Trần Quang Kính.
Ở Sở chỉ huy Trung đoàn Không quân 921: Trực chỉ huy là đồng chí Đào Đình Luyện; Kíp trực dẫn đường: Phạm Công Thành ở Sở chỉ huy, Trịnh Văn Tuất trực hiện sóng ở Trạm Radar 45.
Lần đầu tiên dẫn MiG-21 tốc độ vượt âm thanh, đánh ở độ cao cao (cao không) hoàn toàn khác với dẫn đánh ở độ cao trung bình, tốc độ dưới âm thanh. Vì vậy đòi hỏi các sĩ quan dẫn đường phải có kinh nghiệm, có trình độ dẫn bay chuyên sâu và thuần thục.
Lúc 13h53 trên bảng tiêu đồ xuất hiện một tốp máy bay ở phía Tây Quan Hóa, qua Suối Rút tiến về phía Việt Trì, Bắc Kạn hướng về Thái Nguyên, độ cao tăng từ 9.000m lên 18.000m, tốc độ bay 800km/h. Sở chỉ huy cho phi công Nguyễn Hồng Nhị vào cấp 1, mở máy cất cánh đánh ở tầng cao không. Sau cất cánh, Sở chỉ huy cho hướng bay 270 độ, lên độ cao 6.000m. Sở chỉ huy cho máy bay vòng phải, lấy hướng bay 310 độ, độ cao 8.000m.
Ngang Đoan Hùng, Sở chỉ huy cho vòng phải, hướng bay 90 độ, bật tăng lực tích lũy tốc độ, lấy độ cao 14.000m rồi 16.000m. Sở chỉ huy cho tiếp hướng bay 150 độ, tăng tốc độ lên 1.800km/h, lấy độ cao 17.000m và đuổi theo mục tiêu. Dẫn đường luôn bám sát số liệu bay thực tế của phi công và liên tục thông báo vị trí, cự ly của mục tiêu. Sau khi cho phi công vòng trái, bay hướng 90 độ, lúc này mục tiêu ở phía trước cách 30km, cao hơn máy bay ta 2.500m. Sở chỉ huy lệnh cho phi công bật Radar trên máy bay. Nguyễn Hồng Nhị tập trung quan sát và phát hiện mục tiêu, xin phép công kích, điều khiển máy bay tiếp cận mục tiêu và lần lượt phóng 2 quả tên lửa tiêu diệt chiếc máy bay không người lái. Trên màn hình ở Trạm Radar dẫn đường, tín hiệu của mục tiêu cũng biến mất. Nguyễn Hồng Nhị bay về hạ cánh an toàn.
Trận đánh ngày 4-3-1966 đi vào lịch sử, là ngày mở màn chiến thắng của loại máy bay mới, máy bay MiG-21 bắn rơi máy bay Mỹ và cũng là chiến công đầu tiên trong cuộc đời phi công chiến đấu của người anh hùng.
Sau trận đánh ngày 4-3-1966, một niềm vui quá bất ngờ với Nguyễn Hồng Nhị, anh và các phi công từng lập công được vào gặp Bác Hồ, được Bác tặng Huy hiệu của Người.
Chuyến bay mà Thiếu tướng phi công, Anh hùng LLVT nhân dân Nguyễn Hồng Nhị nhớ suốt đời, chuyến bay mà các phi công phải nén đau thương, gạt nước mắt để bước lên máy bay, đấy là chuyến bay ngang Quảng trường Ba Đình để chào Bác Hồ kính yêu.
Trong cuộc đời chiến đấu của mình, Nguyễn Hồng Nhị đã xuất kích hơn 100 trận, bắn rơi 8 máy bay Mỹ, ông là 1 trong số 19 phi công ACE của Không quân nhân dân Việt Nam Anh hùng.
Ngày 18-6-1969, phi công Nguyễn Hồng Nhị được Nhà nước phong tặng danh hiệu Anh hùng LLVT nhân dân.
Anh hùng LLVT nhân dân Nguyễn Hồng Nhị là Sư đoàn trưởng duy nhất trong Quân chủng Không quân được phong hàm Thiếu tướng (năm 1985).
Theo Báo Quân khu 7